根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究，将新的乳腺癌药物palbociclib与紫杉醇(Taxol)联合使用，近一半的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的肿瘤缩小了。研究结果将于周六在2015年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表。第二项研究将于周五发表，为乳腺癌如何对palbociclib产生耐药性提供了新的线索，这在许多服用该药的患者中很常见。
“第一项研究的结果发现帕博西尼和紫杉醇可以在交替给药计划下安全地联合使用，”安吉拉·德米凯莱博士说，她是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心乳腺癌卓越的艾伦和吉尔·米勒副教授，也是该研究的资深作者。“我们看到的高反应率表明，这种组合可能比单独使用紫杉醇更有利于患者。基于这些结果，有必要进行更大规模的临床试验来确定其益处。”
辅助疗法
Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞的快速分裂，CDK4和CDK6酶有助于驱动细胞分裂，并且在大多数癌症中上调。研究人员怀疑帕博西尼独特的作用机制可能使其成为其他乳腺癌药物的良好合作伙伴，如紫杉醇，在细胞分裂过程的某一点杀死分裂的细胞(也称为“细胞周期”)。帕博西尼有效地在此之前停止细胞周期，因此原则上可以同步癌细胞，使它们更容易受到紧跟其后的紫杉醇剂量的影响。
为了开始在临床中测试这一概念，DeMichele和同事们，包括主要作者Amy S. Clark，医学博士，MSCE，艾布拉姆森癌症中心血液肿瘤学助理教授，用交替剂量的帕博西尼治疗27名乳腺癌患者，帕博西尼每天服用，每次服用几天，紫杉醇每周服用一次。研究人员最终确定了帕博西尼每天75毫克的最佳剂量，并结合标准剂量的紫杉醇。
这项研究的主要目的是确定这两种药物的交替剂量是否足够安全，可以用于更大规模的试验。研究结果表明，情况似乎是这样。尽管大多数参与者出现了被称为中性粒细胞减少症的低白细胞状况，这是帕博西尼和其他化疗药物的常见副作用，但德米歇尔说，总的来说，这并不危险。一些参与者因此降低了帕博西尼的剂量。
虽然这项试验的目的不是为了测试两种药物联合使用是否比紫杉醇更有效地治疗乳腺肿瘤，但患者的反应是有希望的。近一半的患者可检测到的肿瘤长期缩小或消失。Clark说:“整个人群的部分或完全缓解率为12 / 27，即44%，另外4名患者病情稳定6个月或更长时间。”
DeMichele说:“这似乎比我们预期的单独使用紫杉醇的效果要好，但唯一确定区别的方法是进行随机临床试验，将联合用药与单药进行比较。”
该团队现在希望建立这样一个试验。他们还计划使用新开发的CDK4/6抑制剂，诺华公司的ribociclib进行类似的试验。
抵抗的线索
在一项相关研究中，德米雪儿和她的同事与帕博西尼的制造商辉瑞公司的一个团队合作，寻找乳腺癌如何对该药产生耐药性的分子线索。通过检查患者在帕博西尼治疗过程中采集的样本，研究小组发现，随着肿瘤变得耐药，细胞中几种细胞周期驱动基因的表达增加了一倍以上，包括PLK1、TOP2A、CDK1和BUB1。对对帕博西尼产生耐药性的肿瘤细胞的实验室研究显示了类似的变化。
这项研究的重点是宾夕法尼亚大学医学院的一名患者，她于1999年首次被诊断出患有乳腺癌。经过十多年的标准治疗，患者的癌症在2010年被发现有进展。作为早期临床试验的一部分，她开始接受帕博西尼治疗。这种药物使这名妇女的肿瘤缩小，在近三年的时间里，她的癌症一直没有进展，直到2013年发现了转移性皮肤病变。
值得注意的是，耐药癌细胞似乎并没有失去肿瘤抑制因子RB1的活性——这是一种潜在的耐药机制，因为CDK4和CDK6酶部分通过抑制RB1来驱动细胞分裂。该分析还排除了其他几种可能的机制，包括CDK4/6基因和雌激素受体基因的改变。
DeMichele说:“当药物阻断两个重要的细胞周期驱动因子CDK4和CDK6时，其他细胞周期基因可以通过增加表达水平进行补偿，使肿瘤细胞再次开始分裂。”“这表明我们可以通过添加一种药物来阻止这些其他细胞周期驱动因素来预防这种耐药性。”
