对于全世界数百万患有镰状细胞病的人来说，只有少数几种治疗选择，包括高风险的骨髓移植、基因治疗或其他治疗方法，这些治疗方法可以解决一小部分症状。今天，研究人员将描述一种小分子的发现，这种小分子有可能通过提高胎儿血红蛋白水平来解决镰状细胞病的根本原因，胎儿血红蛋白是成年人通常不会产生的一种健康形式。这种药可以配制成方便的每日片剂。
研究人员将于今天在美国化学会(ACS)春季会议上公布他们的研究结果。ACS春季2021将于4月5日至30日在线举行。现场会议将于4月5日至16日举行，点播和网络内容将持续到4月30日。这次会议有近9000份关于广泛科学主题的报告。
“使用我们专有的小分子探针和CRISPR引导RNA文库，我们筛选了一种与疾病相关的细胞模型，使我们能够确定治疗目标，”支点治疗公司的高级主任、药物化学主管Ivan V. Efremov博士说。他介绍了这项工作。
镰状细胞病发生时，负责指示细胞产生血红蛋白四种蛋白质中的两种的基因含有错误。这种突变导致血红蛋白呈坚硬的镰刀状，从而导致全身氧气运输减少。不规则形状的细胞被卡在血管中，引起疼痛发作，称为血管闭塞危机。这些细胞也比正常红细胞死亡得更快，从而导致贫血。除了这些症状外，患者还很有可能患上中风、心脏病、肾衰竭和其他危及生命的疾病。
有趣的是，镰状细胞患者并不是一开始就有异常的血红蛋白。在子宫里，人类制造“胎儿”血红蛋白，正常携带氧气。然而，出生三四个月后，细胞停止表达胎儿血红蛋白，转而表达成人血红蛋白。镰状细胞患者表达的成人血红蛋白是有缺陷的，但他们的骨髓中仍然携带有可能产生胎儿血红蛋白的干细胞。
有所谓的遗传性胎儿血红蛋白持久性的患者会自动利用这种资源。
他说，当胎儿血红蛋白水平在25-30%左右时，足够多的红细胞功能得到恢复，这些患者可能会无症状。
该团队开发了一种名为FTX-6058的药物，模仿了在人源性细胞测定系统和小鼠模型中证明的胎儿血红蛋白遗传持久性患者中所见的效果。这种药物附着在注定要变成成熟红细胞的骨髓干细胞内的一种蛋白质上，并恢复其胎儿血红蛋白的表达。Efremov说:“真正关键的是FTX-6058在所有红细胞中上调胎儿血红蛋白，呈全细胞分布。”“如果一些红细胞不表达这种蛋白，它们仍然会呈镰状并引起疾病症状。”去年，在临床前实验显示胎儿血红蛋白水平提高到25-30%左右后，支点公司开始在健康成人志愿者中进行一期安全性试验。
Moxham说:“FTX-6058的不同之处在于，我们针对的是镰状细胞病的根本原因。“特别是自2019年以来，在这一领域批准的其他药物正在治疗这种疾病的症状，无论是贫血还是血管闭塞危机。”临床前实验将FTX-6058与另一种胎儿血红蛋白增强剂羟基脲进行了比较，结果表明，这种新的候选药物优于目前的治疗方法，据Moxham称，它有可能成为一种革命性的治疗方法。羟基脲是上世纪90年代批准的。
该团队目前正在为镰状细胞病患者设计一项2期临床试验，计划在2021年底启动。他们还在进一步表征治疗分子的过程中，使用基因组技术和额外的细胞分析系统来填补其工作原理的确切细节。除了镰状细胞病，Fulcrum还在考虑一项临床策略，探索FTX-6058在β-地中海贫血患者中的应用。β-地中海贫血是一种血液疾病，其血红蛋白生成减少。
